COLORECTAL CANCER (Kanker Kolon)

Perubahan genetik yang paling sering terjadi dalam karsinogenesis kanker kolon adalah mutasi Adenomatous Polyposis Coli (APC), Kristen rat sarcoma (K-Ras), small ‘mothers against’ decapentaplegic4 (SMAD4), tumor protein p53 (TP53) dan gen mismatch repair (MMR) yaitu Mult Homolog 1 (MLH1) dan Muts homologue 2 (MSH2) (Arends, 2013).  

APC adalah suatu komponen pembentuk sinyal jalur Drosophila melanogaster wingless gene (WNT). Sinyal ini memiliki fungsi untuk mengkode sebuah protein yang mengikat bebas mikrotubulus, meningkatkan migrasi dan perlekatan sel, dan mengatur kadar ß-katenin. Suatu mediator penting pada jalur sinyal Drosophila melanogaster eingless gene (WNT)/ß-katenin.

Mutasi APC ditemukan pada 80% adenoma dan karsinoma dan terjadi di awal rantai urutan karsinogenesis. Mutasi pada protein APC mengakibatkan terjadinya pemotongan protein APC sehingga kemampuannya berubah dan tidak dapat lagi mendegradasi ß-katenin, sehingga terjadi penumpukan ß-katenin di dalam sitoplasma dan nucleus yang mengakibatkan terjadinya WNT signaling pathway secara terus menerus. Inaktivasi APC merupakan jalur utama terbentuknya adenoma (Arends, 2013).

ß-katenin membentuk suatu kompleks dengan T cell transcription factor (TCF) yang merupakan factor transkripsi di dalam nukelus yang mengakibatkan peningkatan proliferase sel dengan meningkatkan transkripsi cellular myc (c-MYC), SIKLIN D1, dan gen lain yang menyebabkan poliferasi pada sel (Markowitz and Bertagnolii, 2009).

Mutasi yang mengaktivasi Kirsten rat sarcoma (K-Ras) ditemukan pada 40% sampai 45% adenoma dan karsinoma kanker kolon dan diduga muncul pada tahapan awal pembentukan adenoma. Mutasi biasanya terjadi pada protein Kirsten rat sarcoma (K-Ras) pada posisi kodon nomor 12, 13 dan 61 dan beberapa bagian lain. Protein Kirsten rat sarcoma (K-Ras) yang mengalami mutasi memiliki subsitusi asam amino yang asli dengan asam amino yang lain yang berpengaruh pada fungsi enzimatik protein Kirsten rat sarcoma (K-Ras), yaitu mengurangi atau mencegah pemotongan enzimatik pada ujung gugus fosfat pada guanosin triofosfat (GTP), yang secara normal dapat dikonversikan menjadi guanosin difosfat (GDP) yang merupakan bentuk inaktif.

Gen Kirsten rat sarcoma (K-Ras) mengalami mutasi akan membentuk protein K-Ras mutan yang teraktivasi secara permanen meskipun tanpa adanya ikatan antara faktor pertumbuhan dengan reseptor di permukaan membrane. Kirsten rat sarcoma (K-Ras) mutan menimbulkan pertumbuhan dan penyebaran tumor yang terus menerus dan tak terkontrol (Sriwidyani, 2013).

Gen Small ‘mothers against’ decapentaplegic4 (Smad4) mengalami inaktivasi pada 60% sel kanker oleh adanya mutasi atau delesi dalam jumlah banyak pada kromosom 18q tempat gen SMAD4 berada. Smad4 berperan dalam transduksi sinyal pada jalur penghambatan beta-tumor necrosis factor (TNF-ß), sehingga dengan adanya ketidakmampuan SMAD4 dalam jalur penghambatan tersebut, sel tumor dapat terus tumbuh (Arends, 2013).

Tumor suppressor gene TP53 mengode protein p53 yang merespon pada kerusakan DNA dengan upregulation inhibitor Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor (CDK) p21 yang memperbaiki kerusakan DNA atau dengan upregulation BCl-2 associated X Protein (BAX) dan juga protein apoptosis lain yang menginduksi kematian sel melalui jalur apoptosis. Mutasi yang menginaktivasi fungsi protein p53 ditemukan pada lebih dari 60% kanker kolon dan mutasi ini sering mengakibatkan terjadinya fase akhir yaitu terbentuknya karsinoma.

Pertumbuhan sel di area tubuh tertentu yang tidak terkendali dan bersifat merusak merupakan penyebab kanker. Pada penyakit kanker usus besar, pertumbuhan tersebut bermula di dalam gumpalan sel pada lapisan usus bagian dalam, kemudian menjalar dan menghancurkan sel-sel lain di dekatnya, atau bahkan hingga ke beberapa area tubuh lainnya.

Pada awalnya, sel-sel yang diproduksi lapisan usus bersifat tidak berbahaya dan memiliki manfaat untuk menjaga kenormalan fungsi tubuh. Namun belum diketahui apa yang memicu sel-sel tersebut rusak, berubah menjadi sel kanker dan tumbuh secara tidak terkendali.

Meski penyebab kanker usus besar tidak diketahui, beberapa faktor berikut ini dapat meningkatkan risiko seseorang terkena penyakit tersebut, di antaranya:

• Terlalu banyak mengonsumsi daging merah dan
• Kekurangan serat.
• Mengonsumsi minuman beralkohol.
• Merokok
• Mengalami kelebihan berat badan atau obesitas.
• Berusia 60 tahun ke atas.
• Menderita penyakit gangguan pencernaan, salah satunya adalah kolitis ulseratif atau radang kronis di usus besar.
• Menderita diabetes.
• Kurang berolahraga.
• Memiliki kerabat dekat, misalnya orang tua atau saudara kandung, yang menderita kanker usus besar.
• Menderita sindrom Lynch.
• Menderita suatu masalah genetika yang menyebabkan tumbuhnya gumpalan-gumpalan sel atau polip di dalam usus besar. Kondisi ini disebut familial adenomatous polyposis (FAP).